JAMA子刊：重大突破！北京安定医院团队首次证实，ANK3可以预测liafensine治疗难治性抑郁症的疗效

重度抑郁症是导致残疾的主要原因之一，据估计，30-55%的重度抑郁症患者符合难治性抑郁症标准（至少2种抗抑郁药物治疗失败）。目前，获批的难治性抑郁症治疗药物只有2种，分别是奥氮平和氟西汀的组合，以及艾司氯胺酮。二者虽然都有效，但也有明显的不良反应。此外，艾司氯胺酮的获取有较大的限制。因此，还需要更有效、更安全的新型治疗方法。

由索元生物医药开发的liafensine是全球唯一一个针对五羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺三个靶点的抑制剂，用于治疗难治性抑郁症的首创新药。

在此前的2项没有经过生物标志物筛选的2b期临床试验中，liafensine没有表现出显著的疗效，研究人员认为这可能与难治性抑郁症的复杂机制有关，对受试者的分析发现，单核苷酸多态性rs12217173状态与liafensine的疗效存在显著关联，rs12217173也被称为DGM4，存在于ANK3基因中。大约20%的受试者是ANK3阳性，这个亚组表现出显著的疗效。

因此，北京安定医院的研究人员领导了一项随机对照临床试验ENLIGHTEN，189例ANK3阳性难治性抑郁症患者以1:1:1的比例被随机分配到1mg、2mg的liafensine，或安慰剂（均为每日一次口服）。第42天时，两个liafensine组的蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分平均下降15.4分，安慰剂组则下降11.0分，改善的差异具有统计学显著性。

此外，所有次要终点也出现了统计学上的显著改善。两组的不良事件发生率相似。因此，ANK3可作为liafensine的疗效预测生物标志物，ANK3阳性的难治性抑郁症患者更有可能从liafensine中获益。

研究结果发表在《美国医学会杂志·精神病学》上。这也是精神疾病领域首个成功的遗传学生物标志物指导的前瞻性试验[1]。

入组的189例受试者中有186例符合完整分析的条件，基线时，汉密尔顿抑郁量表、MADRS和临床疗效总评量表-严重程度（CGI-S）的平均评分分别为25.1、33.0和4.8，抑郁症的中位持续时间为7.8年。受试者既往平均使用过3种抗抑郁药物，中位使用时间为2.6年。

主要结局方面，第42天时，两个liafensine组的MADRS评分相比基线平均下降15.4分，安慰剂组则下降11.0分，差异为4.4分，具有统计学显著性。将1mg和2mg两个liafensine剂量组分别与安慰剂组相比，MADRS评分差异分别为4.4分和4.5分，均具有统计学显著性。

在启动治疗后第一周，liafensine组的MADRS评分就有所改善，表明了liafensine的快速起效特性。 

次要结局方面，liafensine组的CGI-S下降1.5分，安慰剂组下降1.1分，差异为0.4分；liafensine组的临床疗效总评量表-改善程度（CGI-I）评分为2.3分，安慰剂组为2.9分；liafensine组的Sheehan残疾量表评分下降9.2分，安慰剂组下降6.8分，差异为2.4分，以上三个结果均具有统计学显著性，表明liafensine在次要结局中的改善也显著优于安慰剂。

MADRS、CGI-S和CGI-I评分在随访期间的变化

安全性结局方面，liafensine组和安慰剂组的治疗中不良事件（TEAE）发生率相近，分别为57.3%和56.3%，总体上的耐受性良好，具有临床意义的AE发生率较低。

1mg、2mg liafensine和安慰剂组分别有0、5和9例受试者因TEAE退出试验，未报告镇静、解离、呼吸抑制、血清素综合征或神经阻滞剂恶性综合征。共有5例受试者报告了8项严重TEAE，liafensine组和安慰剂组分别有3例和2例，其中2mg liafensine组报告1例死亡，该例受试者失访，讣告中也未披露死因或其他细节，因此死因与研究药物的关系无法确定。

综上所述，在ANK3阳性的难治性抑郁症患者中，liafensine的疗效显著优于安慰剂，且起效迅速，安全性与安慰剂相似。

研究人员指出，抑郁症的遗传基础极其复杂，这意味着单一药物难以适用于所有患者，也引起了一些担忧，即抑郁症可能无法像癌症那样依赖于单一基因标志物来预测药物疗效。尽管如此，本研究还是表明，当正确识别关键位点（如ANK3的rs12217173）时，单一基因也可能成功预测抗抑郁药物的疗效。这代表了精神疾病精准医学的重大进展。